Robert Downey Jr. da vida al legendario detective retratándole desde una perspectiva totalmente nueva. Jude Law interpreta el papel de Watson, el amigo y colega de confianza de Holmes. Watson es un médico y veterano militar y un formidable aliado de Sherlock Holmes. Rachel McAdams protagoniza el papel de Irene Adler, la única mujer que ha podido dar réplica a Holmes y que ha mantenido unas relaciones tempestuosas con el detective. Mark Strong es Blackwood, su misterioso nuevo adversario. Kelly Reilly interpreta el papel de la novia de Watson, Mary.

Sherlock Holmes debe enfrentarse a un nuevo enemigo, Lord Blackwood, y para ello cuenta con la ayuda de su fiel ayudante, el Dr. Watson, y de la bella Irene Alder, la única mujer que ha sido capaz de derrotarle.

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